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氢气水能预防酒精性脂肪肝|并有明显治疗作用

文章来源:氢脉医学网编辑:氢脉医疗浏览:124时间:2020-07-06 10:35
含氢水有什么好处|
这篇文章11500字,1个完整的权威研究报告,1个有关氢气对肝硬化的报告视频
 
实验证明,人和动物饮酒过量可引起脂肪肝,正常人若每天饮用300g纯酒精,2~8天后就将发生脂肪肝。
含氢水有什么好处
酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一,
严重危害人民健康。
初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
 
其主要临床特征是恶心、呕吐、黄疸、可有肝脏肿大和压痛。并可并发肝功能衰竭和上消化道出血等。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死,甚至肝功能衰竭。
 
 
中国氢气医学第一人:孙学军教授的报告视频
 
氢水对脂肪肝的权威研究报告
 
目标
调查富氢水(HRW)处理对预防乙醇(EtOH)诱导的小鼠早期脂肪肝的影响。
 
方法
用化学发光系统测定了HRW 在体外对过氧化氢的还原作用。将雌性小鼠随机分为五组:对照组,EtOH,EtOH +水飞蓟素,EtOH + HRW和EtOH +水飞蓟素+ HRW。
 
每组喂食含有EtOH或等热量麦芽糖糊精的Lieber-DeCarli流质饮食(对照饮食)。水飞蓟素被用作阳性对照,以比较HRW对慢性EtOH诱导的肝毒性的疗效。HRW是新鲜制备的,每日剂量为1.2 mL /小鼠。长期饮酒12周后收集血液和肝组织。
 
结果
研究表明,HRW直接清除过氧化氢,增加硬红冬小麦酰基生长素释放肽,将其用食物摄取相关的表达。
 
HRW治疗显着降低了EtOH引起的血清丙氨酸氨基转移酶,天冬氨酸氨基转移酶,甘油三酯和总胆固醇水平,肝脂质蓄积和炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素(IL)-6)的增加。
 
HRW减弱了丙二醛水平,恢复了谷胱甘肽的消耗,并增加了肝脏中的超氧化物歧化酶,谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性。此外,HRW降低了TNF-α和IL-6的水平,但增加了IL-10和IL-22的水平。
 
结论
富氢水HRW可能通过诱导酰基生长素释放肽来抑制促炎性细胞因子TNF-α和IL-6并诱导IL-10和IL-22,从而抵抗氧化应激,从而预防EtOH引起的慢性肝损伤。
 
核心提示:
富含氢的水(HRW)是一种安全有效的抗氧化剂,具有最小的副作用,可用于预防和临床应用。很少有研究调查氢对早期酒精性肝病的影响。
 
本研究评估了HRW对慢性乙醇(EtOH)诱发的早期肝损伤的潜在保护作用,以及在慢性加痛经EtOH喂养后的雌性小鼠中的潜在机制。
 
HRW预处理可以防止EtOH引起的轻度肝损伤,可能是通过诱导酰基生长素释放肽来抑制肿瘤坏死因子α和白介素(IL)-6并诱导IL-10和IL-22,从而激活抗氧化酶来抵抗氧化应激。
 
这些结果表明,富氢水(HRW)有助于预防和治疗酒精(EtOH)引起的早期肝损伤。
 
 
介绍:
持续过量饮酒导致肝损伤的光谱,从肝脂肪变性肝炎,肝纤维化和肝硬化,这最终可导致肝细胞癌[ 1 - 4 ]。在大量饮酒者中,肝脂肪变性的发生率约为95%。
 
与酒精性肝病(ALD)潜在相关的危险因素包括性别,肥胖,饮食因素,吸烟和与性无关的遗传因素。在人类和啮齿动物中,即使女性比男性消耗更少的酒精,它们也更容易发生ALD。
 
这可能是由于降低胃醇脱氢酶活性,降低酒精和雌激素的分布体积,这对酒精诱导的肝毒性产生重大影响[ 5 -7 ]。
 
ALD发病机制是由脂肪变性,炎性因子,氧化应激和免疫反应增加介导的。乙醇(EtOH)也妨碍抗氧化剂防御和线粒体功能并可能引发的活性氧物种(ROS)的突发,从而导致肝毒性,脂肪变性,炎症和纤维化[ 1,2 ]。
 
ROS还可以诱导与库普弗细胞活化密切相关的肝细胞反应,从而增加炎症反应并导致肝损伤。此外,活化的枯否细胞释放ROS和细胞因子是在激活的肝星状细胞(HSC)和诱导的促纤维化途径至关重要[ 1,2 ]。
 
先前的研究报道了氧化应激和致敏以促进乙醇诱导的肝损伤的内毒素与促炎介质的释放,促进脂质过氧化和受损的肝抗氧化防御相关联的[ 1,2,8 ]。促炎细胞因子的激活,特别是一氧化氮合酶,环氧合酶2,转录因子核因子-κB,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素(IL)-6的激活在ALD进展中至关重要,从而导致肝细胞损伤和死亡[ 1 - 3,6,9 ]。
 
IL-22是一种新型的肝保护因子,是IL-10细胞因子家族的成员,并且似乎是活化T细胞和天然杀伤细胞的重要效应分子。IL-22的主要生物学作用是促进先天免疫,改善再生和保护免受伤害[ 10 ]。
 
几项研究的证据表明,IL-22通过抗氧化剂和抗凋亡途径,对伴刀豆球蛋白A [ 11 ],四氯化碳(CCl 4)[ 12 ]和EtOH [ 3 ]引起的肝损伤具有保护作用。。生长素释放肽,在胃粘膜产生的28个氨基酸的肽,作用于下丘脑促进食欲和抑制交感神经活性,从而增加食物摄取,同时降低代谢速率[ 13,14 ]。
 
最近的研究表明,生长素具有多种生物学功能,包括抗氧化,抗发炎,抗自身免疫性疾病和促进血管健康的[ 13 - 16 ]。
 
因为它的ROS的有效清除的,分子氢(H 2)具有强效的全身抗氧化活性[ 17,18 ]。施用H 2的方法包括吸入,注射,口服和浸泡。
 
在多种人类疾病动物模型中,口服富含H 2的水(HRW)更容易,更安全,更经济,可预防氧化应激引起的伤害。
 
H 2已成功用于许多肝损伤的体内研究,这些研究检查了缺血再灌注损伤,阻塞性黄疸,急性肝衰竭和非酒精性脂肪性肝炎[19 - 25 ]。
 
我们以前的研究表明,电解还原水和二氧化硅氢化物,其包含ħ 2,改善的CCl 4通过增强抗氧化酶活性和减少脂质氧化小鼠诱导的肝毒性[ 26,27 ]。
 
此外,每天摄入超过20 mL / kg的HRW没有明显的不良反应,这表明60 kg的人每天可以安全地饮用至少1.2 L / d的HRW [ 28 ]。因此,可以HRW在预防性和临床应用被用作具有最小副作用的安全和有效的抗氧化剂[ 17 - 21,23,28 -31 ]。
 
最近的临床研究发现,在HRW慢性乙型肝炎的人减少氧化应激 [ 32 ]和代谢综合征 [ 31 ]。
 
H 2对EtOH引起的慢性肝损伤的作用尚不清楚。所述利伯-DeCarli流质饮食已被广泛地用作典型的方法来建立慢性加无节制的EtOH馈送模型,其模拟了一些轻微的,早期人ALD的分子和组织学特征[ 3,33,34 ]。
 
该模型在C57BL / 6小鼠中引起轻度脂肪变性和血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。这种升高远比在长期使用EtOH或单独单独饲喂EtOH饮食的小鼠中观察到的升高更为严重。
 
这项研究调查了HRW对慢性EtOH诱导的早期肝损伤的潜在保护作用,以及在慢性加痛经EtOH喂养后的雌性小鼠中这种作用的潜在机制。
 
材料和方法:
生产富含H 2的水
通过诱导金属镁与水[Mg + 2H 2 O / Mg(OH)2 + H 2 ] 之间的化学反应制备HRW [ 35 ]。使用Daily Inner T505水轮发电机装置(台湾台北市Unitiva应用材料公司)产生HRW。
 
简而言之,为了生产HRW,将金属镁棒(T505,175 g镁碎片)在聚丙烯和陶瓷容器中包含99.99%的纯金属镁,放置在蒸馏水中,流速设置为400 mL / min。产生的H 2含量为500-600十亿分之一(ppb)。HRW是新鲜制备的,并立即稀释至预先指定的浓度以用于体外和体内。
 
富含H 2的水的表征
通过多种设备分析了HRW。为了分析H 2含量和氧化还原电位(ORP),在加盖的小瓶中新鲜制备了HRW,并立即使用溶解的H 2便携式仪表(ENH-1000; Trustlex Co.,Ltd,东京,日本)和ORP便携式仪表进行测量。仪表(MP220;瑞士苏黎世的梅特勒-托利多)。通过修饰先前描述的方法进行的自由基清除活性的分析[ 35,36 ]。
 
简而言之,是0.1 mL H 2 O 2的混合物将溶液(在蒸馏水中的浓度为97 mmol / L)和0.4 mL样品装入化学发光分析系统(CLA-2100;日本仙台东北电子有限公司)的不锈钢容器中放置60 s。接下来,立即将0.1 mL的鲁米诺溶液(在磷酸盐缓冲液中的3 mmol / L,pH 7.4)注入化学发光分析仪的暗室中。然后,连续记录化学发光强度120 s。清除活性(%)定义为[(Sum1-Sum2)/ Sum1]×100%。
 
动物
中山医科大学实验动物中心的机构动物护理和使用委员会(IACUC批准号1745)对所有涉及动物的程序进行了审查。从BioLasco Taiwan(台湾宜兰)购买雌性C57BL / 6小鼠(5周龄),使其适应环境1周。
 
所有小鼠均在标准实验室条件(温度22±2°C,湿度55%±5%和12小时明暗循环)下处理。然后,允许小鼠随意在实验前1周内使用受控的Lieber-DeCarli饮食,以适应流质饮食。
 
根据Lieber-DeCarli配方,流质饮食提供1 kcal / mL(由美国宾夕法尼亚州伯利恒的Dyets,Inc.制备)。这种营养饮食(包含41.4 g / L酪蛋白,0.5 g / L L-胱氨酸,0.3 g / L DL-蛋氨酸,8.5 g / L玉米油,28.4 g / L橄榄油,2.7 g / L红花油,115.2 g / L麦芽糖糊精,10 g / L纤维素,8.75 g / L矿物质混合物,2.5 g / L维生素混合物,0.53 g / L酒石酸胆碱和3 g / L黄原胶)可延长EtOH在啮齿动物模型中的暴露时间并允许修改由EtOH中提供的卡路里[ 2,3,5,33,34 ]。
 
在本研究中,将小鼠分为5组(每组n = 8-10),如下:
(1)对照组-接受受控流质饮食并用蒸馏水灌胃的小鼠;
(2)EtOH组小鼠接受含5%EtOH(v / v)的流质饮食并用蒸馏水灌胃;(3)EtOH +水飞蓟素组小鼠接受EtOH饮食并用水飞蓟素(200 mg / kg)灌胃;
(4)接受EtOH饮食并用HRW灌胃的EtOH + HRW组小鼠;
(5)EtOH +水飞蓟素(200 mg / kg)+ HRW组小鼠接受EtOH饮食并用水飞蓟素和HRW灌胃。
 
 
实验设计
慢性和狂欢EtOH中喂养通过修改先前描述的方案进行[ 33,34 ]。两种流质饮食均每天新鲜配制。
 
每天三次连续三次口服HRW(500 ppb,1.2 mL /小鼠)。用HRW进行1周预处理后,所有小鼠(对照组除外)均接受了2周适应性改良流质饮食的适应。
 
具体而言,饮食中的EtOH含量占能量成分的7.2%至36%。定期给所有小鼠(包括对照饮食组)随意分配指定饮食10周。
 
随后,在清晨用单剂量EtOH(5 g / kg)灌胃EtOH组的小鼠,对对照组的小鼠灌胃等量的糊精麦芽糖。
 
管饲后九小时,通过CO 2施用使小鼠安乐死,并通过尾腔静脉采样收集血液。切除整个肝脏,并立即用冰冷的盐水洗涤,以除去残留的血液,然后称重。
 
将每个肝脏的最大右叶固定在10%的福尔马林缓冲液中,以进行组织病理学评估,并将其余组织立即冷冻在-80°C下进行后续分析。
 
酰基生长素释放肽浓度的测量
采集全血后,立即加入4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(AEBSF)在室温下30分钟达到终浓度1 mg / mL,然后将样品离心(4°C, 2000× g,15分钟)。
 
接下来,将血清用HCl酸化至终浓度0.1 N,并将样品冷冻在-80°C进行进一步分析。根据制造商的方案,通过活性Ghrelin酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(Millipore,MA,美国)在血清中测量生长素释放肽的酰基形式。
 
血清生化参数的测量
为了评估肝损伤,根据测定规程,使用商业试剂盒(Randox Laboratories Ltd,英国安特里姆)测量了ALT,AST,三酰甘油(TG)和总胆固醇(TC)的水平。
 
肝组织病理学评估
使用标准微技术将肝脏标本固定在10%中性福尔马林缓冲液中,并包埋在石蜡中。然后,用苏木精和曙红对4 µm厚的肝脏切片进行染色,并用显微镜(IX71S8F-2; Olympus,东京,日本)进行观察,以评估肝细胞中脂肪肝的进展。
 
肝损伤的半定量组织学评估等级为0-4,如下:无(0),轻度(1),轻度(2),中度(3)和严重(4)。
 
肝脂质蓄积的测量
肝脂质的提取采用Folch 等人的方法[ 37 ]进行一些修改。然后,将100mg肝组织在氯仿/甲醇(v / v:1/2)中均质化。
 
接着,加入氯仿和蒸馏水(v / v:1/1)并充分混合。离心(1500× g,10分钟)后,除去有机层,置于另一个玻璃管中,并在氮气下干燥。将干燥的粉末溶解在含有1%Triton X-100的磷酸盐缓冲盐水中。TG和TC含量用市售试剂盒(Randox Laboratories Ltd)测量。
 
肝组织和血清中细胞因子谱的测量
为了测量细胞因子谱,在冰上用RIPA缓冲液(50 mmol / L Tris,150 mmol / L NaCl,1%Triton,5 mmol / L EDTA,0.5%脱氧胆酸钠,0.1%SDS)在冰上匀浆100 mg肝组织。
 
含有蛋白酶抑制剂。离心(12000× g,10分钟,4°C)后,用ELISA试剂盒(Enzo Life Science Inc.,Farmingdale,NY,美国)根据制造商的说明书测定血清上清液中的TNF-α和IL-6含量。协议。
 
将组织值相对于组织湿重标准化。根据制造商的方案,使用ELISA试剂盒(Elabscience,湖北,中国)测定血清IL-10和IL-22水平。
 
肝抗氧化酶和脂质过氧化的测定
在冰上用含有2 mmol / L EDTA的Tris-HCl(5 mmol / L,pH 7.4)将肝脏均质。离心(10000× g,10分钟,4°C)后,立即将上清液保存在-80°C进行其他抗氧化剂测定。
 
超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性通过酶促测定试剂盒(分别为RANSOD和RANSEL; Randox Laboratories Ltd)根据制造商的方案进行测定。
 
过氧化氢酶(CAT)的活性用Aebi提出的方法确定[ 38 ]。将上述抗氧化剂活性标准化为肝总蛋白。根据制造商的方案,使用比色测定试剂盒(Bioxytech GSH-400; OXIS International Inc.,美国俄勒冈州波特兰)确定GSH含量。
 
肝脂质过氧化的测定
丙二醛(MDA)是脂质过氧化的标志物。MDA与硫代巴比妥酸的反应是通过Buege 等[ 39 ]的方法确定的,并作了一些修改。
 
简而言之,将来自肝脏的去蛋白匀浆与0.67%硫代巴比妥酸在50%的乙酸溶液中充分混合,然后置于沸水浴中60分钟。收集上清液并在酶标仪(Molecular Devices Flexstation 3; Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA,美国)中在515nm和555nm的激发/发射波长下测量。
 
统计分析
测量数据表示为平均值±SD,并且使用未配对的t检验分析组之间的差异。变量之间的关联通过Spearman相关检验进行评估。所有统计分析均使用SPSS 12.0软件(SPSS Inc. IBM,芝加哥,伊利诺伊州,美国)进行。适当时,P <0.05被认为具有统计学意义。
 
研究结果
富含H 2的水在体外直接清除H 2 O 2
为了表征H 2在水中的溶解度,使用特定的电极检测新鲜制备的HRW中的H 2浓度。
 
在10小时内,溶解的H 2浓度从基线浓度(新鲜制备)降低至无法检测到(图1A)。ORP通常用作水样品抗氧化活性的量度。
 
目前的结果表明,HRW的ORP为负,并且ORP 在水中无法检测到H 2的同时变为正(图1B)。
 
含氢水有什么好处
 图1
 
图中由富氢水1清除过氧化氢的体外。
A:HRW中的氢含量随时间呈下降趋势,当暴露于空气中时,其氢含量在10 h达到零;
B:因此,ORP的值在10 h时也迅速返回基线。
C:通过鲁米诺的化学发光发射测量的清除ROS能力。化学发光强度的值显示为180 s中每10 s的计数。
D:使用曲线下面积将ROS清除能力计算为60至180s的平均值。值表示为三个独立实验的平均值±SD。HRW:富氢水;ORP:氧化还原电位;ROS:活性氧。
 
H 2显着降低ROS。在本研究中,使用体外化学发光发射来验证HRW清除了ROS。通过HRW处理(125-500 ppb;大约7.5%至30%饱和;图1C),H 2 O 2生成的自由基显着且剂量依赖性地降低。
 
ROS清除能力转化为曲线下面积的积分。与对照组相比,在125、250和500 ppb的浓度下,HRW处理的清除能力分别提高了19.8%,38.7%和52.7%(图1D)。
 
体外清除ROS的能力表明HRW 在体内具有保肝作用 EtOH诱导的氧化应激。
 
h的影响2对食物摄入,酰基生长素释放肽,体重和肝重慢性-狂欢乙醇富水升喂食C57BL / 6J小鼠
 
为了研究HRW 在体内的肝保护潜力,对C57BL / 6小鼠进行了慢性加痛的EtOH喂养模型。水飞蓟素(200 mg / kg)用作阳性对照。对照组和EtOH组的每日食物摄入量存在显着差异(P <0.05;图2A)。
 
水飞蓟素,HRW和联合治疗可显着逆转EtOH引起的低吞咽作用(P <0.01),这表明HRW逆转了EtOH引起的厌食症。
 
EtOH暴露12周后,收集血清以分析酰基生长素释放肽。对照组和EtOH组的酰基Ghrelin表达差异显着(P <0.001;图2B)。在HRW组和联合治疗组中,酰基生长素释放肽的表达明显高于EtOH组(P <0.001)。
 
含氢水有什么好处
 图2
 
图2富含氢的水对长期摄入乙醇的C57BL / 6J小鼠的食物摄入,酰基生长素释放肽,体重和肝脏重量的影响。测量血清中的酰基生长素释放肽水平。
 
所述值是每组8-10只小鼠的平均值±SD和至少三个独立的测量值。一个P <0.05 VS对照组,Ç P <0.05 VS的EtOH基,ê P <0.05 VS水飞蓟素组。乙醇:乙醇;乙醇。HRW:富氢水;傻瓜:水飞蓟素。
 
在实验过程中,EtOH组的体重低于对照组饮食组的体重(补充图1)。水飞蓟素,硬红冬麦和联合疗法能使体重略有恢复,尤其是从第4周到第10周。
 
与喂食相比,喂食13周后各组的相对体重增加值分别为29%,26.6%,28.5%,25.4%和26.8%。基线,分别(图2C)。
 
两组之间的体重增加没有显着差异。处死小鼠后,切除肝脏组织并称重。对照组和EtOH组之间的肝脏重量显着不同(P <0.001),这表明EtOH的使用导致肝脏肿大(图2D)。
 
水飞蓟宾,HRW和联合治疗(P <0.05)减弱了这种由EtOH诱导的肝脏肿大。
 
富含H 2的水对慢性无酒精乙醇喂养的C57BL / 6J小鼠肝功能的影响。
ALT和AST活性是肝损伤的生物标志。如表1所示,对照组和EtOH组之间均存在显着差异(P<0.001),这表明EtOH给药引起肝细胞损伤。
 
与EtOH组相比,水飞蓟素治疗组的ALT和AST水平分别降低15.8%和14.8%(P <0.01和P <0.05),而HRW-组分别降低11.5%和10.9%。治疗组(P <0.05和P > 0.05)。
 
联合治疗分别使ALT和AST降低24.2%和26.7%(两者P均 <0.001)。此外,EtOH组的血清TG和TC水平高于对照组饮食组(P > 0.05和P <0.001)。
 
与水杨酸组相比,水飞蓟素治疗后TG和TC水平分别降低17%和10.7%(P <0.05和P <0.01),HRW治疗后TG和TC水平分别降低13.9%和10.3%(P <0.05)和P <0.01)。
 
联合处理产生最大的减少;与EtOH组相比,TG和TC的水平分别降低了25.9%和18.1%(两者均P <0.001)。
 
表1  富含氢的水对以乙醇喂养的C57BL/ 6J小鼠的血清生化参数和肝脂质含量的影响。
 
含氢水有什么好处
 
值表示为平均值±SD。
一个P <0.05 VS对照组
与 EtOH组相比,c P <0.05 ,并且
与水飞蓟素组相比,e P <0.05 。傻瓜:水飞蓟素;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶;乙醇:乙醇;乙醇。HRW:富氢水;傻瓜:水飞蓟素;TC:总胆固醇;TG:三酰基甘油。
 
H的影响2对肝脏脂质的富含水和炎性细胞因子在慢性狂欢乙醇升喂食C57BL / 6J小鼠
 
在正常肝脏中,肝细胞具有保存完好的细胞质,突出的核仁和门静脉。肝脂肪变性是最常见的由EtOH引起的疾病,其特征是肝细胞中异常脂滴的积累。
 
在暴露12周的EtOH之后,当前对照组和EtOH组之间的肝TG和TC水平均显着不同(两者P均 <0.001;表2)。
 
这些发现与EtOH组肝脏切片的组织病理学检查结果一致,该结果显示轻度,弥散性和多灶性脂肪改变伴有微泡,大泡和混合脂肪变性(图3A))。
 
水飞蓟素治疗组与EtOH组相比,肝TG和TC水平分别降低了24.5%和16.9%(两者均P <0.001;表2)。
 
表2  富氢水对以乙醇喂养的C57BL/ 6J小鼠肝脂质和细胞因子含量的影响。
 
含氢水有什么好处
 
值表示为平均值±SD。
一个P <0.05 VS对照组
与 EtOH组相比,c P <0.05 ,并且
与水飞蓟素组相比,e P <0.05 。乙醇:乙醇;乙醇。HRW:富氢水;IL-6:白介素6;傻瓜:水飞蓟素;TC:总胆固醇;TG:三酰基甘油;TNF-α:肿瘤坏死因子-α。
 
含氢水有什么好处
 图3
 
图3:用慢性酒精乙醇喂养的C57BL / 6J小鼠治疗的肝脏的组织病理学改变。肝脏在微混合的大泡中表现出脂肪变化,在EtOH(A)中为轻度,在EtOH +水飞蓟素(B)中为轻度,在EtOH + HRW(C)和EtOH + Silymarin + HRW(D中为轻度))组。
 
H和E染色,400×。黑色箭头表示微泡,绿色箭头表示微泡。乙醇:乙醇;乙醇。HRW:富氢水。
 
组织病理学评估得出相似的结果。水飞蓟素治疗显着减弱了EtOH诱导的脂肪变化和大泡脂肪变性(图3B)。
 
尽管与EtOH组相比,组织病理学特征没有明显改善,但HRW治疗导致肝TG和TC显着降低(分别为10.9%和8.9%;P <0.01和P <0.05;表2)。
 
联合治疗可减少6%和11.8%(分别为P <0.05和P <0.01;表2)。
 
我们调查了EtOH诱导的肝损伤的炎症特征。EtOH组的TNF-α和IL-6水平显着高于对照饮食组(两者的P <0.001;表2)。
 
与EtOH组相比,水飞蓟素治疗组的TNF-α和IL-6水平显着降低(分别降低12%和34.2%;P <0.01和P <0.001)。经过HRW处理后,TNF-α和IL-6水平分别比EtOH组低6.4%和10%(分别为P <0.05和P > 0.05)。
 
联合治疗效果最好,分别降低了17.3%和41.1%(P两者均<0.001)。这些结果表明,HRW抑制EtOH诱导的脂质堆积和肝脏中的肝炎症。
 
H的抗炎效果2富水对慢性-狂欢乙醇细胞因子升喂食C57BL/ 6J小鼠
 
与对照饮食组相比,EtOH喂养显着增加了血清促炎细胞因子(包括TNF-α和IL-6 )的产生(图3)。
 
水飞蓟素,HRW和联合治疗可显着降低TNF-α水平(分别为P <0.001,P <0.05和P <0.001;图4A)。
 
此外,水飞蓟素,HRW和联合治疗可显着降低IL-6水平(P <0.001;图4B)。此外,EtOH组的抗炎细胞因子(包括IL-10和IL-22)水平显着低于对照组饮食组。
 
水飞蓟素,HRW和联合治疗可显着提高IL-10水平(P <0.001;图4C)。水飞蓟素,HRW和联合治疗也可提高IL-22水平(分别为P > 0.05,P <0.01和P <0.001;图4D)。
 
总之,这些结果表明,HRW在EtOH诱导的肝损伤中抑制促炎性介质并诱导抗炎性介质。
 
含氢水有什么好处
 图4
 
图4.富含氢的水对长期摄入乙醇的C57BL / 6J小鼠的细胞因子的抗炎作用。 A和B:测量血清中(A)TNF-α和(B)IL-6的水平作为促炎标记;C和D:
 
相对而言,测量血清中的(C)IL-10和(D)IL-22作为抗炎标记。该值代表每组8-10只小鼠的平均值±SD和至少三个独立的测量值。
 
一个P <0.05 VS对照组,Ç P <0.05 VS的EtOH基,ê P <0.05 VS水飞蓟素组。乙醇:乙醇;乙醇。HRW:富氢水;IL:白介素;傻瓜:水飞蓟素;TNF-α:肿瘤坏死因子-α。
 
h的肝抗氧化作用2对相关抗氧化酶及慢性-狂欢乙醇脂质氧化的活动富水升喂食C57BL / 6J小鼠
 
EtOH诱导的自由基氧化应激是肝病的标志。因此,我们测试了HRW通过抗ROS活性降低氧化神经元应激的假设。
 
EtOH组的肝脏抗氧化酶(包括SOD,CAT,GSH-Px和GSH)的活性显着低于对照饮食组(图5)。此外,水飞蓟素和硬红冬麦可显着促进这些活动。
 
此外,在接受水飞蓟素和HRW联合治疗的小鼠中观察到肝抗氧化酶水平明显更高。
 
含氢水有什么好处
 图5
 
图5富含氢的水对长期摄入乙醇的C57BL / 6J小鼠相关抗氧化酶和脂质氧化产物活性的抗氧化作用。 AD:测量肝活性中抗氧化酶水平(AC)和(D)GSH的含量;E:肝MDA水平显示为氧化应激的标志。
 
所述值是每组8-10只小鼠的平均值±SD和至少三个独立的测量值。一个P <0.05 VS对照组,Ç P <0.05 VS的EtOH基,ê P <0.05 VS水飞蓟素组。乙醇:乙醇;乙醇。GSH:谷胱甘肽;GSH-Px:谷胱甘肽过氧化物酶;HRW:富氢水;MDA:丙二醛;傻瓜:水飞蓟素;SOD:超氧化物歧化酶。
 
MDA浓度用作氧化应激的标志。EtOH组肝组织中的MDA水平显着高于对照饮食组(P<0.001)。此外,水飞蓟素组(P <0.01)和HRW组(P <0.05)的MDA显着低于EtOH组。
 
在联合治疗组中看到了最强的有益作用。这些发现表明,HRW可以提高抗氧化能力并减少脂质过氧化,从而改善抗氧化防御能力。
 
酰基生长素释放肽与炎症和氧化标记的关系
Spearman相关分析用于评估HRW诱导的酰基ghrelin改变与抗炎和抗氧化标记的关联。酰基生长素释放肽浓度与以下促炎和氧化指标呈负相关:
 
血清TNF-α(ρ= -0.455,P > 0.05),血清IL-6(ρ= -0.636,P <0.01)和肝MDA(ρ = -0.542,P <0.05)。
 
相反,酰基生长素释放肽与血清IL-10(ρ= 0.811,P <0.001;图6A),血清IL-22(ρ= 0.797,P <0.001;图6B),肝SOD(ρ= 0.539,P <0.05),肝CAT(ρ= 0.814,P <0.001;图6C),肝GSH-Px(ρ= 0.679,P <0.01;图6D),肝MDA(ρ= 0.542,P <0.05)和肝GSH(ρ= 0.478,P > 0.05)。
 
HRW诱导的IL-10和IL-22变化导致与TNF-α(分别为ρ= -0.304,P > 0.05和ρ= -0.508,P <0.05)和血清IL-6(ρ=- 0.623,P <0.01和ρ= -0.703,P <0.01)以及与肝SOD的正相关性(分别为ρ= 0.385,P > 0.05和ρ= 0.630,P <0.01),肝CAT(ρ= 0.659,P < 0.01和ρ= 0.723,P分别<0.01)和肝GSH-Px(分别为ρ= 0.711,P <0.01和ρ= 0.809,P <0.001)。
 
这些发现表明HRW诱导的酰基生长素释放肽和肝保护性细胞因子IL-10和IL-22的改变与炎症和氧化反应有关
 
含氢水有什么好处
 图6
 
图6酰基生长素释放肽与(A)白介素10,(B)白介素22,(C)过氧化氢酶和(D)谷胱甘肽过氧化物酶之间的关系。乙醇:乙醇;乙醇。GSH-Px:谷胱甘肽过氧化物酶;HRW:富氢水;IL:白介素。
 
讨论
ALD不仅会引起脂多糖,从而激活HSC,还会影响蛋白质和维生素的合成和吸收,从而导致营养不良,而营养不良是肝细胞损伤的次要因素。
 
这些事件的相互影响最终导致肝脏脂肪浸润,炎症,坏死和肝硬化[ 1,2,8 ]。如果不治疗这些疾病,不可避免的肝纤维化和肝硬化会导致许多并发症和死亡。
 
因此,需要预防或治疗ALD的安全有效的药物。因此,未来的研究应研究抑制和阻断任何最终导致肝损伤的步骤。
 
这项研究调查了HRW单独或与水飞蓟素联合使用是否对雌性小鼠早期由EtOH引起的肝损伤有益。
 
我们发现HRW 在体外直接清除H 2 O 2。我们的体内研究表明,HRW预处理可显着减轻由EtOH喂养引起的血清ALT,AST,TG和TC的增加以及肝脂质蓄积。
 
激素治疗后,Ghrelin的表达较高,并且与摄食和由EtOH喂养诱导的炎症细胞因子(包括TNF-α和IL-6)的恢复有关。HRW还减弱了肝脏中的MDA水平,恢复了GSH消耗并增加了SOD,GSH-Px和CAT活性。此外,HRW降低了TNF-α和IL-6的水平,并增加了IL-10和IL-22的水平。这些结果支持以下假设:HRW在小鼠酒精相关疾病中具有重要的抗氧化剂和抗炎作用。[ 32 ]和代谢综合征[ 31 ]分别。因此,HRW可能对脂肪变性,脂肪性肝炎和肝硬化等ALD的预防和临床治疗有效
 
在本研究中,使用Lieber-DeCarli EtOH流质饮食在雌性小鼠中诱导早期ALD。该模型再现密切人的饮酒行为和ALD的发病特征[ 3,5,33,34 ]。本小鼠喂食的EtOH饮食12周显示出轻度的肝损伤,通过在血清ALT和AST显著立面图,肝脏TG和TC,这与先前的研究结果一致所示[ 3,33 ]。
 
通过HRW预处理(尤其是与水飞蓟素处理组合)可以消除这些影响。HRW可预防非酒精性脂肪性肝炎的进展[ 19,[40 ]和先前的研究中的代谢综合征表明,抗脂肪肝的作用是通过过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)信号传导途径由脂肪酸和类固醇代谢调节的 [ 30 ]。
 
我们的结果还表明,HRW对ALD的预防部分由脂质代谢介导。
 
酰基生长素释放肽下丘脑内起作用以促进食欲和抑制交感神经活性,这增加食物摄取,同时降低代谢速率[ 13,14 ]。
 
我们的发现表明,与对照流质饮食相比,含EtOH的流质饮食显着降低了饮食摄入量和酰基生长素释放肽水平,这表明EtOH影响食欲。这一发现与长期大量饮酒者食欲不振相一致。
 
水飞蓟素,HRW和联合治疗可显着逆转EtOH的低吞咽作用,表明EtOH诱导的厌食症的HRW逆转可能是由酰基Ghrelin水平的恢复介导的。
 
乙醇的施用也改变了肝脏的重量,但没有改变体重。这表明EtOH通过肝肿大和肌肉减少症损害身体组成[ 41 ],可以通过HRW预处理进行改进。
 
因此,HRW可能会逆转EtOH诱导的对酰基ghrelin的作用,从而刺激能量消耗,从而导致肌肉量减少和吞咽不足。先前的研究报道,生长素释放肽在非酒精性脂肪肝中具有保肝作用[ 9 ]。
 
此外,HRW治疗后,酰基ghrelin对帕金森氏病具有神经保护作用[ 42 ]。
 
酰基生长素释放肽和去酰基生长素释放肽都是活性信号分子。然而,本研究的局限性在于我们没有测量脱酰基生长素释放肽。总生长素释放肽的测量结果不为酰基生长素释放肽的分析的替代[ 13,43 ]。
 
最近的一项研究发现,去酰基化的生长素释放肽以不依赖生长素释放肽受体的方式特异性结合并作用于弓形核细胞的一部分,并拮抗周围施用的酰基生长素释放肽的致癌作用[ 44 ]。
 
此外,在烧伤创面的致死大鼠模型中,用含去酰基生长素释放肽的盐水复苏后的存活率明显高于仅用盐水复苏后的存活率[ 45 ]。。
 
ALD的致病机制与脂肪变性,氧化应激,炎性因子和免疫反应增加有关。乙醇诱导的肝脂肪变性由于ROS积累和细菌内毒素泄漏从损坏的肠触发器的炎症反应[ 1 - 3,5,8,33 ]。TNF-α和IL-6被广泛认为是ALD中最重要的促炎细胞因子。
 
另外,促炎性细胞因子和脂肪因子抑制肌肉质量形成并促进脂肪积累,这种状态与肌肉减少症和肥胖症有关[ 41 ]。。
 
在本研究中,HRW预处理减少了由EtOH喂养引起的肝脏和全身性炎症介质的产生。因此,HRW对早期ALD具有保护作用。
 
抗炎细胞因子IL-10可防止病毒,酒精和饮食自身免疫引起的肝损害[ 46 ]。IL-10抑制了HSC的活化并在啮齿动物中具有抗纤维化作用[ 47 ]。IL-22是肝细胞的生存因子,可通过增强STAT3激活的促生长途径来预防和修复肝损伤。
 
另外,HRW 通过酰基生长素释放肽的分泌改善了EtOH引起的厌食症(图7)。
 
含氢水有什么好处
 图7
 
图7是关于富含氢的水对乙醇诱导的脂肪肝的保护作用的机理的示意性假说。 ALD:酒精性肝病;AMPK:AMP激活的蛋白激酶;CAT:过氧化氢酶;乙醇:乙醇;乙醇。GSH-Px:谷胱甘肽过氧化物酶;HRW:富氢水;IL:白介素;PPAR:过氧化物酶体增殖物激活受体;ROS:活性氧;Sirt 1:Sirtuin 1;SOD:超氧化物歧化酶;TNF-α:肿瘤坏死因子-α。
 
总之,这项研究首次表明,在雌性小鼠中,HRW可能通过诱导酰基生长素释放肽来抑制促炎性细胞因子TNF-α和IL-6并激活,从而预防早期的EtOH慢性肝损伤。 IL-10和IL-22,可增强抗氧化酶抵抗氧化应激。
 
这些发现表明,长期服用富氢水HRW是预防和临床辅助治疗酒精性肝病ALD的潜在策略
 
Lin CP,Chuang WC,Lu FJ,Chen CY。富含氢的水的抗氧化和抗炎作用减轻了乙醇诱导的小鼠脂肪肝。  2017年《世界胃肠病杂志》 ;23(27):4920-4934
网址:https ://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v23/i27/4920.htm
吸氢气有什么作用呢?
 
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